Il 7 settembre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato larotrectinib ed entrectinib per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni NTRK, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia.

I geni dei recettori tirosin-chinasici neurotrofici NTRK1, NTRK2 e NTRK3 codificano per i recettori della tropomiosina chinasi, le proteine TRKA, TRKB e TRKC rispettivamente. Questi tre recettori giocano un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso, attraverso la regolazione della proliferazione cellulare, la differenziazione, l’apoptosi e la sopravvivenza dei neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. I recettori TRK sono espressi abbondantemente non solo nel sistema nervoso, ma anche nei monociti, nel polmone, nelle ossa e nelle cellule beta del pancreas. TRKA, TRKB e TRKC sono per lo più attivate dai loro ligandi primari: il fattore di crescita dei nervi (NGF), il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) e la neurotropina 3 (NT-3) rispettivamente. Una volta attivate, queste proteine propagano il segnale attraverso varie vie di trasduzione a valle: SHC-RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLC?-PKC. L’attivazione di queste cascate di segnalazione è alla base dei programmi cellulari che mediano la proliferazione della cellula, la plasticità sinaptica, lo sviluppo e la riparazione degli assoni, la prevenzione o la riparazione della neurodegenerazione, il mantenimento dei neuroni sensitivi, o l’apoptosi.

Il meccanismo di attivazione oncogenica più comune delle proteine TRK avviene attraverso un riarrangiamento genomico e la creazione di un gene di fusione. Ciò provoca la perdita di parte del dominio extracellulare del recettore, che verosimilmente contiene i siti di regolazione, con conseguente attivazione costitutiva della chinasi. Tali fusioni oncogeniche, infatti, avvengono tra il dominio chinasico carbossi-terminale, o 3’, di TRK e la porzione ammino-terminale, o 5’, di vari geni partner. Le fusioni dei geni NTRK portano all’overespressione delle relative proteine chimeriche e ad un signaling a valle costitutivamente attivo e indipendente dalla presenza del ligando. I partner di fusione di NTRK identificati finora sono più di 80.Fusioni NTRK sono state osservate globalmente in circa l’1% di tutti i tumori, con una frequenza elevata in alcune neoplasie molto rare e con una prevalenza molto bassa in tumori molto diffusi. I riarrangiamenti di NTRK, infatti, sono riscontrabili nell’80-90% dei casi di fibrosarcoma infantile, mesonefroma congenito, carcinoma mammario secretorio, carcinoma secretorio delle ghiandole salivari. Una prevalenza compresa tra il 5% e il 25% è stata descritta per i carcinomi papillari della tiroide, le neoplasie spitzoidi e i tumori gastrointestinali stromali. Frequenze ancora più basse (<5%, e più propriamente <1%) ricorrono in tumori del colon, polmone, pancreas, vie biliari, testa-collo, rene, melanoma, sarcomi dei tessuti molli.

Recentemente le fusioni dei geni NTRK1/2/3 si sono affermate come nuovi bersagli di terapie antitumorali agnostiche. Diverse molecole, la maggior parte delle quali ancora in fase di sviluppo, hanno dimostrato un’attività inibente mirata ed efficace nei confronti delle chinasi TRK, indipendentemente dall’istologia tumorale. I farmaci approvati per tumori con fusioni NTRK presenti in commercio sono larotrectinib ed entrectinib, mentre altri inibitori di TRK, come repotrectinib, selitrectinib e taletrectinib, si trovano attualmente in fase di sperimentazione clinica.

Larotrectinib è un inibitore di NTRK potente e altamente selettivo per TRKA, TRKB e TRKC.Un’analisi combinata di tre studi clinici di fase 1 e 2 (LOXO-TRK-14001, SCOUT e NAVIGATE) ha evidenziato un miglioramento rapido e duraturo della risposta tumorale e della qualità di vita nei pazienti affetti da un tumore positivo per fusioni di NTRK trattati con larotrectinib, indipendentemente dall’età del paziente e dal tipo di cancro. In particolare, nei primi 55 pazienti valutabili, sia adulti che pediatrici, affetti da uno dei diciassette tumori diversi in esame, tutti positivi per fusioni TRK, il farmaco ha mostrato un tasso di risposta globale del 75% ed effetti avversi per lo più di grado 1 o 2. Sulla base di questi risultati, l’FDA, nel novembre 2018, ha concesso a larotrectinib l’approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi positivi per una fusione NTRK, localmente avanzati o metastatici o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e che non hanno opzioni terapeutiche soddisfacenti. Dieci mesi dopo, l’inibitore di NTRK ha ricevuto l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata dall’Agenzia Europea per il farmaco (EMA) con le stesse indicazioni terapeutiche.
Dati aggiornati, provenienti dagli stessi tre studi clinici tuttora in corso, su un periodo di osservazione prolungato e un maggior numero di pazienti, presentati al congresso ASCO 2021, confermano il profilo clinico di efficacia e sicurezza a lungo termine di larotrectinib, con risposte rapide e durature e con una tollerabilità favorevole. Nel dataset costituito da 206 pazienti valutabili, affetti da una delle 21 tipologie diverse di tumore con fusione NTRK in esame, è stato osservato un tasso di risposta globale (ORR) del 75%, di cui il 22% di risposte complete (CR) e il 53% di risposte parziali (PR). Il tempo mediano di risposta è stato di 1,8 mesi e la durata mediana della risposta (DoR) è stata di 49,3 mesi. La sopravvivenza mediana libera da progressione (PFS) è stata di 35,4 mesi, mentre la sopravvivenza globale (OS) non è stata raggiunta ad un follow-up mediano di 22,3 mesi. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono stati per lo più di grado 1 o 2.

Entrectinib è un potente inibitore multi-kinasi orale, attivo non solo contro tutte e tre le proteine TRK, ma anche contro ALK e ROS1.
Efficacia e sicurezza di entrectinib sono state valutate in quattro studi clinici: ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2 e STRATRK-NG. Un’analisi combinata dei risultati dei primi tre studi, condotta su 54 pazienti valutabili, affetti da uno dei dieci tipi diversi di tumore in esame, positivi per fusioni NTRK, ha rivelato un tasso di risposta globale (ORR) del 57%, comprendente un 7% di risposte complete (CR) e un 50% di risposte parziali (PR). La durata mediana della risposta (DoR) è stata di 10 mesi e il profilo di tossicità è risultato gestibile. Sulla base di questi dati, entrectinib, nell’agosto 2019, ha ricevuto dall’FDA l’approvazione accelerata per il trattamento dei pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi portatori di una fusione in un gene NTRK, metastatici o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, e la cui malattia è progredita a seguito di un trattamento o non dispone di opzioni terapeutiche soddisfacenti.

Dati aggiornati, provenienti dagli stessi studi clinici e riferiti ad un numero più ampio di pazienti e ad un follow-up più lungo, sono stati presentati al congresso ASCO 2020 e pubblicati nel numero di Aprile 2021 di ESMO Open. Nel dataset costituito da 74 pazienti valutabili, affetti da uno dei 12 tipi diversi di tumore solido in esame, positivi per fusioni NTRK, è stato osservato un ORR del 63,5%, con un 6,8% di risposte complete. La DoR è stata di 12,9 mesi. PFS e OS mediane sono state rispettivamente di 11,2 mesi e 23,9 mesi. Sulla base di questi risultati, a fine luglio 2020, la Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per entrectinib per il trattamento di pazienti adulti e pediatrici con tumori solidi che esprimono una fusione genica di NTRK, che hanno una malattia localmente avanzata, metastatica o la cui resezione chirurgica può provocare una grave morbilità, che non hanno ricevuto precedentemente un inibitore di NTRK e che non hanno opzioni di trattamento soddisfacenti.

Lo scorso 7 settembre, sia larotrectinib, sia entrectinib hanno ottenuto l’approvazione da parte dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per il trattamento in monoterapia di pazienti adulti e pediatrici affetti da tumori solidi localmente avanzati, metastatici o la cui resezione chirurgica potrebbe comportare una severa morbilità, che presentano una fusione dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2, NTRK3) e che non dispongono di opzioni terapeutiche soddisfacenti. Limitatamente ad entrectinib, inoltre, i pazienti non devono essere stati trattati precedentemente con un inibitore di NTRK.

Nella scheda AIFA dei due farmaci è riportato anche che:

  • La selezione dei pazienti candidati deve essere effettuata da Centri individuati dalle Regioni che prevedono la presenza di un gruppo multidisciplinare per la valutazione delle alternative terapeutiche e l’interpretazione dei test diagnostici.
  • Il test per la determinazione delle fusioni di NTRK può essere basato su FISH, RT-PCR o NGS. Quest’ultimo è il metodo di elezione nel caso di tumori NON ad elevata frequenza di fusioni NTRK: carcinoma mammella non secretorio, sarcoma dei tessuti molli, sarcoma dell’osso, carcinoma colon-retto, carcinoma tiroide, GIST, NSCLC, SCLC, melanoma, colangiocarcinoma, carcinoma pancreas esocrino, carcinoma appendice (solo per larotrectinib), astrocitoma (solo per larotrectinib), glioma a basso grado (solo per larotrectinib), glioma ad alto grado, gangloglioma, glioblastoma, epatocarcinoma, carcinoma prostata, tumore a sede primitiva sconosciuta, carcinoma ovaio (solo per entrectinib), carcinoma endometrio (solo per entrectinib), tumore neuroendocrino (solo per entrectinib), neuroblastoma (solo per entrectinib), altro.

Nel 2019, la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) ha pubblicato alcune raccomandazioni sui metodi da usare nella pratica clinica per l’analisi delle fusioni di NTRK, che sono riassunte di seguito.

  • Nelle neoplasie in cui le fusioni di NTRK sono considerate patognomoniche o altamente ricorrenti e il partner di fusione è noto, può essere usato qualsiasi metodo. In questi casi, la FISH e la Real Time PCR sono probabilmente i test più convenienti.
  • Nelle neoplasie in cui le fusioni di NTRK sono rare o poco prevalenti e i partner di fusione sono sconosciuti, il sequenziamento mirato con l’impiego di pannelli NGS multigenici è preferibile. L’NGS potrebbe essere eseguito o in prima battuta come unico test, o dopo uno screening con IHC per confermare i casi in cui è presente l’espressione di TRKA/B/C.

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Riferimenti bibliografici

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