Il 7 settembre, l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato larotrectinib ed entrectinib per il trattamento delle neoplasie caratterizzate da fusione dei geni NTRK, indipendentemente dall’organo colpito dalla malattia.

I geni dei recettori tirosin-chinasici neurotrofici NTRK1, NTRK2 e NTRK3 codificano per i recettori della tropomiosina chinasi, le proteine TRKA, TRKB e TRKC rispettivamente. Questi tre recettori giocano un ruolo importante nello sviluppo del sistema nervoso, attraverso la regolazione della proliferazione cellulare, la differenziazione, l’apoptosi e la sopravvivenza dei neuroni sia nel sistema nervoso centrale che in quello periferico. I recettori TRK sono espressi abbondantemente non solo nel sistema nervoso, ma anche nei monociti, nel polmone, nelle ossa e nelle cellule beta del pancreas. TRKA, TRKB e TRKC sono per lo più attivate dai loro ligandi primari: il fattore di crescita dei nervi (NGF), il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) e la neurotropina 3 (NT-3) rispettivamente. Una volta attivate, queste proteine propagano il segnale attraverso varie vie di trasduzione a valle: SHC-RAS-MAPK, PI3K-AKT, PLC?-PKC. L’attivazione di queste cascate di segnalazione è alla base dei programmi cellulari che mediano la proliferazione della cellula, la plasticità sinaptica, lo sviluppo e la riparazione degli assoni, la prevenzione o la riparazione della neurodegenerazione, il mantenimento dei neuroni sensitivi, o l’apoptosi.

Il meccanismo di attivazione oncogenica più comune delle proteine TRK avviene attraverso un riarrangiamento genomico e la creazione di un gene di fusione. Ciò provoca la perdita di parte del dominio extracellulare del recettore, che verosimilmente contiene i siti di regolazione, con conseguente attivazione costitutiva della chinasi. Tali fusioni oncogeniche, infatti, avvengono tra il dominio chinasico carbossi-terminale, o 3’, di TRK e la porzione ammino-terminale, o 5’, di vari geni partner. Le fusioni dei geni NTRK p