Lo scorso 30 aprile, l’Agenzia Europea per il Farmaco ha pubblicato le raccomandazioni sui test di laboratorio da effettuare prima del trattamento con i medicinali che contengono fluorouracile o che vengono trasformati in fluorouracile nell’organismo.

Le fluoropirimidine (5-fluorouracile, capecitabina, tegafur) sono farmaci ampiamente usati nel trattamento dei tumori solidi, come il carcinoma colorettale, il cancro della mammella, dello stomaco e della pelle.

La ridotta o mancata degradazione del fluorouracile derivante da questi farmaci può causare effetti collaterali importanti come neutropenia e grave tossicità gastrointestinale e neurologica (10-40% dei pazienti trattati). Tossicità che nell’1% dei casi diventa letale.

Tali effetti collaterali sono dovuti al deficit parziale o completo dell’enzima responsabile del metabolismo del fluorouracile, causato, a sua volta da mutazioni del gene DPYD, riscontrabili nel 3-5% della popolazione Europea.

L’European Medicines Agency (EMA) ha fatto sue le raccomandazioni delle società scientifiche AIOM-SIF, CPIC e DPWG, sottolineando l’importanza di verificare la presenza delle mutazioni DPYD predittive di tossicità prima di iniziare il trattamento per iniezione o per infusione con 5-fluorouracile, capecitabina, o tegafur, per stabilire il dosaggio ottimale di farmaco.

Le varianti del gene DPYD di cui è raccomandato il test sono:

  • DPYD*2A (IVS14+1G>A, c.1905+1G>A)
  • DPYD*13 (c.1679T>G)
  • DPYD c.2846A>T
  • DPYD c.1236G>A (HapB3)
  • DPYD c.2194G>A

Circa il 7% degli Europei ha almeno un allele delle prime quattro varianti.
I pazienti con DPYD mutato in omozigosi non devono essere trattati con fluoropirimidine, quelli con mutazioni DPYD in eterozigosi devono ricevere una dose iniziale di farmaco ridotta.

L’analisi farmacogenetica del DPYD è fondamentale per affrontare la cura molti tumori solidi con l’approccio della medicina di precisione. Il test può essere eseguito con diverse metodologie: Real Time PCR, Pyrosequencing e MassARRAY, tutte soluzioni disponibili tra le varie proposte da Diatech Pharmacogenetics.

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Riferimenti bibliografici

  1. EMA recommendations on DPD testing prior to treatment with fluorouracil, capecitabine, tegafur and flucytosine. 30 April 2020
  2. Fluorouracil and fluorouracil related substances Article 31 referral – Annex III – Amendments to relevant sections of the product information. 30 April 2020
  3. Raccomandazioni 2019 per analisi farmacogenetiche, a cura del Gruppo di Lavoro AIOM-SIF – Aggiornate al 26 Marzo 2020
  4. Amstutz U, Henricks LM, Offer SM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Dihydropyrimidine Dehydrogenase Genotype and Fluoropyrimidine Dosing: 2017 Update. Clin Pharmacol Ther. 2018;103(2):210?216. doi:10.1002/cpt.911
  5. Lunenburg CATC, van der Wouden CH, Nijenhuis M, et al. Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of DPYD and fluoropyrimidines. Eur J Hum Genet. 2020;28(4):508?517. doi:10.1038/s41431-019-0540-0