Easy PGX ready NTRK fusion – Un passo avanti nell’evoluzione della medicina personalizzata

Easy PGX ready NTRK fusion – Un passo avanti nell’evoluzione della medicina personalizzata

EasyPGX ready NTRK fusion (cod. RT035)

Il kit “EasyPGX® ready NTRK fusion” è un test CE IVD che permette il rilevamento delle varianti di fusione dei geni NTRK1, NTRK2 ed NTRK3 mediante One Step Real Time tramite campioni di RNA isolato da tessuto tumorale (fresco, congelato, fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) o citologico)

Il test consente di rilevare la presenza dei riarrangiamenti genici identificati dal kit mediante l’utilizzo di primer e probe che permettono di amplificare nel canale FAM, in modo selettivo, le fusioni analizzate dal kit.

Inoltre, è presente un saggio di controllo che amplifica nel canale HEX un gene espresso stabilmente, indipendentemente dal tessuto tumorale di origine (Pan-cancer housekeeping gene), in modo da verificare la corretta esecuzione della procedura di amplificazione, la quantità di RNA utilzzata come input e l’eventuale presenza di inibitori, che possono causare dei risultati falsamente negativi.

Rilevanza clinica

I riarrangiamenti cromosomici a livello dei geni NTRK (NTRK1, NTRK2 e NTRK3), codificanti rispettivamente i recettori per le neurotrofine ad attività tirosin-chinasica TRKA, TRKB e TRKC, portano all’espressione aberrante di proteine chimeriche costitutivamente attive, bersaglio di inibitori della tirosin-chinasi, quali larotrectinib e entrectinib(1,2,3). Le fusioni dei geni NTRK sono state identificate in svariati tipi di tumore, sia pediatrici che dell’adulto. In particolare sono molto comuni (frequenza > 80%) in alcune tipologie di tumori rari quali il fibrosarcoma infantile(4), il nefroma mesoblastico congenito(5), il carcinoma mammario secretorio(6) e il carcinoma secretorio della ghiandola salivare(7). Tali fusioni sono inoltre presenti a bassa frequenza (<1-20%) in molti altri tumori tra cui neoplasie spitzoidi(8), gliomi di alto grado pediatrici(9), carcinoma tiroideo(10-11-12), tumori stromali gastrointestinali e del colon-retto(10-13), adenocarcinoma polmonare(10-14), glioblastoma(15), melanoma(16-17) e sarcoma(18).

Nella tabella sottostante sono riportate le sequenze dei riarrangiamenti dei geni NTRK in varie tipologie tumorali, stimate in base a studi isolati condotti utilizzando diverse metodologie per la rilevazione delle fusioni (NGS, FISH, IHC, ecc.).

Tipo di tumore Frequenza Fusioni NTRK
Fibrosarcoma infantile 91-100%
Nefroma mesoblastico congenito 83-92%
Carcinoma mammario secretorio 92%
Carcinoma secretorio della ghiandola salivare 100%
Neoplasie spitzoidi 16%
carcinoma tiroideo 2.4-12%
Gliomi di alto grado pediatrici 10%
Tumori stromali gastrointestinali e del colon-retto 0.7-3.6%
Adenocarcinoma polmonare 0.2-3.3%
Glioblastoma 1.2%
Sarcoma 1%
Melanoma 0.3-0.5%

Nel novembre 2018 FDA ha approvato l’utilizzo di Vitrakvi (larotrectinib) in pazienti positivi per fusioni dei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3, in quanto studi clinici hanno dimostrato un elevato tasso di risposta (> 75%) indipendentemente dall’istologia tumorale(19).

Nel settembre 2019 EMA ha approvato l’immissione in commercio di Vitrakvi (larotrectinib) in pazienti positivi per fusioni dei geni NTRK1, NTRK2 e NTRK3 indipendentemente dall’istologia tumorale(20).

Inoltre, nell’agosto 2019 FDA ha approvato Rozlytrek (entrectinib) per tumori solidi positivi per fusioni di NTRK in pazienti adulti o pediatrici sopra i 12 anni e per pazienti adulti con NSCLC metastatico positivi per ROS-1(21).

L’identificazione dei tumori portatori di questi riarrangiamenti genici è di fondamentale importanza per la selezione dei pazienti che possono beneficiare del trattamento con farmaci antitumorali, appartenenti alla famiglia degli inibitori della tirosin-chinasi.

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Riferimenti Bibliografici

  1. Cocco E et al: “NTRK fusion- positive cancers and TRK inhibitor therapy”. Nat Rev Clin Oncol. 2018 Dec;15(12):731-747.
  2. Drillon A et al: “Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children” N Engl J Med. 2018 Feb 22;378(8):731-739.
  3. Liu D et al: “Entrectinib: an orally available, selective tyrosine kinase inhibitor for the treatment of NTRK, ROS1, and ALK fusion-positive solid tumors”. Ther Clin Risk Manag. 2018 Jul 20;14:1247-1252.
  4. Bourgeois JM et al: “Molecular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors”. Am J Surg Pathol. 2000;24(7):937-946.
  5. Argani P et al. “Detection of the ETV6-NTRK3 chimeric RNA of infantile fibrosarcoma/cellular congenital mesoblastic nephroma in paraffin-embedded tissue: application to challenging pediatric renal stromal tumors”. Mod Pathol. 2000;13(1):29-36.
  6. Tognon C et al: “Expression of the ETV6-NTRK3 gene fusion as a primary event in human secretory breast carcinoma”. Cancer Cell. 2002;2(5):367-376.
  7. Bishop JA et al: “Most nonparotid “acinic cell carcinomas” represent mammary analogue secretory carcinomas”. Am J Surg Pathol. 2013;37(7):1053-1057.
  8. Wiesner T et al: “Kinase fusions are frequent in Spitz tumors and spitzoid melanomas”. Nat Commun. 2014;5:3116.
  9. Wu G et al: “The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma”. Nat Genet. 2014;46(5):444-450.
  10. Stransky N et al: “The landscape of kinase fusions in cancer”. Nat Commun. 2014 Sep 10;5:4846.
  11. Brzezia?ska E et al: “Molecular analysis of the RET and NTRK1 gene rearrangements in papillary thyroid carcinoma in the Polish population”. Mutat Res. 2006;599(1-2):26-35.
  12. Iyama K et al: “Identification of Three Novel Fusion Oncogenes, SQSTM1/NTRK3, AFAP1L2/RET, and PPFIBP2/RET, in Thyroid Cancers of Young Patients in Fukushima”. Thyroid. 2017 Jun;27(6):811-818.
  13. Lee SJ et al: “NTRK1 rearrangement in colorectal cancer patients: evidence for actionable target using patient-derived tumor cell line”. Oncotarget. 2015;6(36):39028-39035.
  14. Vaishnavi A et al: “Oncogenic and drug sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer”. Nat Med. 2013 Nov;19(11):1469-1472.
  15. Kim J et al: “NTRK1 Fusion in Glioblastoma Multiforme”. PLoS One. 2014 Mar 19;9(3):e91940.
  16. Wang L et al: “Identification of NTRK3 Fusions in Childhood Melanocytic Neoplasms”. J Mol Diagn. 2017 May; 19(3): 387–396.
  17. Lezcano C et al: “Primary and metastatic melanoma with NTRK fusions” Am J Surg Pathol. 2018 Aug;42(8):1052-1058
  18. Wu LW et al: “Durable Clinical Response to Larotrectinib in an Adolescent Patient With an Undifferentiated Sarcoma Harboring an STRN-NTRK2 Fusion”. JCO Precision Oncology – 2018 Aug 2.
  19. “FDA approves larotrectinib for solid tumors with NTRK gene fusions”. https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm626720.htm
    November 26, 2018.
  20. “Vitrakvi® (larotrectinib) receives first tumor-agnostic approval in EU”.
    https://www.investor.bayer.com/en/nc/news/investor-news/investor-news/vitrakviR-larotrectinib-receives-first-tumor-agnostic-approval-in-eu
    September 23, 2019.
  21. “FDA approves entrectinib for NTRK solid tumors and ROS-1 NSCLC”.
    https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc
    August 16, 2019.
2019-09-26T11:04:20+00:00