Nel 2015 il gruppo di lavoro AIOM-SIF ha redatto le linee-guida per l’analisi farmacogenetica dei geni DPYD e UGT1A1.

Nel documento l’analisi molecolare delle varianti dei due geni viene raccomandata:

  1. In pre-terapia con fluoropirimidine o irinotecano rispettivamente, ogni qualvolta, a giudizio dell’oncologo, il trattamento venga proposto per un paziente in cui, per le caratteristiche cliniche (comorbilità, PS, stato di malattia) il vantaggio terapeutico in termini di sopravvivenza e/o risposta possa ipotizzarsi di limitato impatto e/o sia elevato il rapporto rischio/beneficio.
  2. Durante la terapia nei pazienti che abbiano manifestato tossicità.

Per quanto riguarda il DPYD, sia le linee-guida di AIOM-SIF sia quelle del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) raccomandano di analizzare le seguenti varianti: DPYD*2A (IVS14+1G>A, c.1905+1G>A, rs3918290), DPYD*13 (c.1679T>G, rs55886062) e DPYD c.2846A>T (rs67376798).

Tali varianti sono chiamate non-funzionali in quanto portano ad una ridotta o nulla attività della diidropirimidina deidrogenasi (DPD), il principale enzima responsabile del catabolismo del fluorouracile. Pertanto i pazienti oncologici che presentano l’allele mutato di queste varianti rischiano di incorrere in una severa, a volte letale, tossicità se trattati con fluoropirimidine (5-Fluorouracile, capecitabina, tegafur).

Nelle stesse linee-guida si raccomanda di scegliere una terapia alternativa per i pazienti con genotipi omozigoti DPYD c.1905+1AA, c.1679GG e c.2846TT (attività DPD nulla) e di ridurre il dosaggio di fluoropirimidine del 50% nei pazienti con genotipi eterozigoti DPYD c.1905+1GA, c.1679TG e c.2846AT (attività DPD ridotta).

Il kit Easy® DPYD permette di determinare, mediante Real Time PCR, il genotipo delle varianti descritte sopra e della mutazione del sito intronico di splicing c.1129-5923C>G (rs75017182). Questa variante è molto comune nei pazienti caucasici e sia Jennings nel 2013 sia Froehlich nel 2015 hanno confermato la sua associazione alla tossicità da fluoropirimidine.

Il valore predittivo delle varianti *2A, *13, c.2846A>T e c.1129-5923C>G di DPYD sugli effetti avversi da fluorouracile di grado ? 3 è supportato anche da uno studio farmacogenetico ancillare al trial clinico TOSCA, condotto dall’Università di Urbino in collaborazione con la Fondazione GISCAD (Gruppo Italiano per lo Studio dei Carcinomi dell’Apparato Digerente), l’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri e la Diatech Pharmacogenetics e presentato in sessione plenaria al XVIII Congresso Nazionale AIOM il mese scorso.

Per quanto riguarda l’UGT1A1, sia AIOM-SIF, sia un gruppo di lavoro francese comprendente il National Pharmacogenetics Network (RNPGx) e il Group of Clinical Onco-pharmacology (GPCO-Unicancer), sia il Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) raccomandano nelle proprie linee-guida di analizzare il polimorfismo genico UGT1A1*28 (rs8175347), che consiste nella variabilità del numero di ripetizioni (comunemente 6 o 7 nella popolazione Caucasica) del microsatellite TA nel promotore del gene.

L’irinotecano è un profarmaco che viene convertito in vivo nel suo metabolita attivo SN-38. La conseguente trasformazione di SN-38 nel suo derivato inattivo avviene per coniugazione del farmaco con una molecola di aci