Tra maggio e giugno 2021, ben due inibitori di KRAS G12C hanno ottenuto importanti riconoscimenti dall’FDA per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato positivo per la mutazione di KRAS G12C.

L’omologo virale dell’oncogene del sarcoma del ratto di Kirsten (KRAS) è l’oncogene più frequentemente mutato nei tumori umani e codifica per una delle proteine con attività GTPasica della famiglia di Ras. KRas agisce come un interruttore cellulare che viene ‘acceso’ da stimoli extracellulari come i fattori di crescita, con la conseguente attivazione dei pathway di trasduzione del segnale a valle, che regolano la proliferazione, la migrazione, la sopravvivenza e la differenziazione della cellula.
Nella sua attività di regolazione della trasduzione del segnale, KRas passa ciclicamente dallo stato inattivo legato al GDP (KRas-GDP) allo stato attivo legato al GTP (KRas-GTP).

Mutazioni missense gain-of-function sono le principali responsabili della trasformazione di KRAS da protoncogene ad oncogene. La risultante proteina KRas mutata rimane nello stato KRas-GTP, che attiva in maniera costitutiva i pathway di trasduzione del segnale a valle, portando alla tumorigenesi. Tali mutazioni sono rappresentate prevalentemente da sostituzioni nucleotidiche nei codoni 12, 13 e 61 del gene. Oltre l’80% dei tumori con KRAS mutato presenta variazioni a singolo nucleotide nel codone 12. La G12C è la mutazione di KRAS prevalente nel NSCLC ed è presente in circa il 13% degli adenocarcinomi del polmone; la stessa mutazione è stata osservata nell’1-3% di altri tumori solidi, tra cui quello colorettale, pancreatico, endometriale, ovarico, il cancro alla vescica e quello a piccole cellule del polmone.

Al contrario delle altre proteine KRas mutate, KRasG12C continua a svolgere la sua attività GTPasica e a passare tra lo stato attivo KRas-GTP e lo stato inattivo KRas-GDP, caratterizzato da una piccola tasca (P2) adiacente al residuo di cisteina 12 mutato.
Negli ultimi anni sono state scoperte diverse piccole molecole inibitrici in grado di legarsi selettivamente e irreversibilmente alla cisteina 12 nella tasca P2 di KRasG12C e di bloccare in tal modo la proteina mutata nel suo stato inattivo KRas-GDP. I primi inibitori di KRasG12C che hanno dimostrato la loro efficacia in ambito clinico sono stati sotorasib (AMG-510) e adagrasib (MRTX-849).

Il 28 maggio scorso, la Food and Drug Administration (FDA) ha approvato sotorasib per il trattamento dei pazienti adulti con tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, con mutazione KRAS G12C, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
L’approvazione si basa sui risultati ottenuti in una coorte di pazienti di CodeBreak 100, il più grande studio clinico condotto finora esclusivamente su pazienti con tumori solidi positivi per la mutazione KRAS G12C. Lo studio ha dimostrato una promettente efficacia ed una buona tollerabilità di sotorasib in 124 pazienti con NSCLC positivo per la mutazione KRAS G12C, che hanno avuto una progressione della malattia dopo trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia. Il tasso di risposta obiettiva o ORR (percentuale di pazienti con riduzione del tumore > 30%) è stato del 36%. Il controllo della malattia (percentuale di pazienti che hanno ottenuto una risposta completa, una risposta parziale o la stabilizzazione della malattia per almeno 3 mesi) è stato osservato nell’81% dei pazienti. La durata di risposta mediana è stata di 10 mesi. La maggior parte dei pazienti ha avuto reazioni avverse di basso grado e solo il 9% ha dovuto interrompere il trattamento a causa degli effetti tossici.

Sempre in CodeBreak 100, seppure in misura minore, risposte a sotorasib sono state osservate anche in pazienti con tumori diversi dal NSLCC: carcinoma colorettale (CRC), pancreatico, endometriale, appendicolare e melanoma. In particolare, nel subset di pazienti con CRC, il 7.1% ha ottenuto una risposta confermata a sotorasib, il controllo della malattia è stato raggiunto nel 73.8% dei casi e la sopravvivenza libera da malattia mediana è stata di 4 mesi.

L’applicazione per l’autorizzazione al commercio di sotorasib è stata presentata a fine 2020 sia all’FDA, sia all’Agenzia Europea del Farmaco, quindi si attende a breve l’approvazione del farmaco per il trattamento del NSCLC positivo per KRAS G12C anche da parte di EMA.

Il 24 giugno scorso, adagrasib ha ottenuto dalla Food and Drug Administration la designazione di ‘breakthrough therapy’ per il potenziale trattamento dei pazienti con NSCLC positivo per la mutazione KRAS G12C, che hanno ricevuto almeno una precedente terapia sistemica.
La designazione, che permetterà di accelerare lo sviluppo e le verifiche regolatorie del farmaco, è supportata dai risultati preliminari dello studio registrativo di fase 1/2 KRISTAL-01 in pazienti con NSCLC avanzato, il cui tumore presentava la mutazione KRAS G12C ed è progredito dopo trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia. Il 45% dei pazienti valutabili ha avuto una risposta parziale e il 51% la stabilizzazione della malattia.
Adagrasib ha dimostrato anche un buon profilo di sicurezza e tollerabilità.
Risposte al farmaco sono state osservate anche nei pazienti con carcinoma colorettale, pancreatico ed altri tumori solidi che avevano la mutazione KRAS G12C.

Altri inibitori di KRasG12C sono in via di sviluppo; tra questi JNJ-74699157, LY3499446 e BI1701963 hanno raggiunto la fase clinica di sperimentazione.

L’analisi mutazionale di KRAS può essere eseguita con diverse metodologie: Real Time PCR, Pyrosequencing, MassARRAY e NGS, tutte soluzioni disponibili tra le varie proposte da Diatech Pharmacogenetics.

Maggiori informazioni sono disponibili alla pagina www.diatechpharmacogenetics.com

Riferimenti bibliografici

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