Lo scorso anno, la Food and Drug Administration ha approvato due inibitori selettivi di RET per il trattamento di altrettanti tumori solidi con il gene RET alterato.

Il gene RET (REarranged during Transfection) codifica per un recettore glicoproteico transmembrana con attività tirosinchinasica, che svolge un ruolo fondamentale in molte funzioni fisiologiche come l’embriogenesi, lo sviluppo del sistema nervoso enterico, la morfogenesi del rene, la spermatogenesi, l’ematopoiesi e potenzialmente l’immunomodulazione.
Negli ultimi anni, evidenze sempre maggiori dimostrano che l’attivazione aberrante di RET ne fa un driver importante per la crescita e la proliferazione di un ampio spettro di tumori.
L’attivazione oncogenica di RET avviene principalmente in due modi: 1) riarrangiamento cromosomico che dà origine a geni di fusione chimerici e 2) mutazioni somatiche o germinali. Queste alterazioni gain-of-function portano all’attivazione costitutiva di RET o attraverso la dimerizzazione ligando-indipendente, o attraverso l’espressione aberrante o l’attivazione dei recettori monomerici.

I riarrangiamenti somatici di RET consistono nella fusione in-frame del dominio chinasico di RET all’estremità in 3’ con la porzione all’estremità in 5’ di un gene partner.
I riarrangiamenti di RET si riscontrano nel 5-10% dei carcinomi papillari tiroidei (PTC) sporadici, dove il 90% dei casi è rappresentato dalle fusioni CCDC6-RET o NCOA4-RET, e nell’1-2% dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), dove il partner di fusione più comune è KIF5B. Nel NSCLC, i riarrangiamenti di RET tendono ad essere mutualmente esclusivi con le altre principali alterazioni driver del tumore al polmone, come le mutazioni di KRAS e di EGFR e le fusioni di ALK e ROS1, e di solito sono associati ad un basso carico mutazionale e ad una bassa espressione di PD-