Svolta per la terapia dei tumori RET+ con i nuovi inibitori selettivi

Svolta per la terapia dei tumori RET+ con i nuovi inibitori selettivi

Lo scorso anno, la Food and Drug Administration ha approvato due inibitori selettivi di RET per il trattamento di altrettanti tumori solidi con il gene RET alterato.

Il gene RET (REarranged during Transfection) codifica per un recettore glicoproteico transmembrana con attività tirosinchinasica, che svolge un ruolo fondamentale in molte funzioni fisiologiche come l’embriogenesi, lo sviluppo del sistema nervoso enterico, la morfogenesi del rene, la spermatogenesi, l’ematopoiesi e potenzialmente l’immunomodulazione.
Negli ultimi anni, evidenze sempre maggiori dimostrano che l’attivazione aberrante di RET ne fa un driver importante per la crescita e la proliferazione di un ampio spettro di tumori.
L’attivazione oncogenica di RET avviene principalmente in due modi: 1) riarrangiamento cromosomico che dà origine a geni di fusione chimerici e 2) mutazioni somatiche o germinali. Queste alterazioni gain-of-function portano all’attivazione costitutiva di RET o attraverso la dimerizzazione ligando-indipendente, o attraverso l’espressione aberrante o l’attivazione dei recettori monomerici.

I riarrangiamenti somatici di RET consistono nella fusione in-frame del dominio chinasico di RET all’estremità in 3’ con la porzione all’estremità in 5’ di un gene partner.
I riarrangiamenti di RET si riscontrano nel 5-10% dei carcinomi papillari tiroidei (PTC) sporadici, dove il 90% dei casi è rappresentato dalle fusioni CCDC6-RET o NCOA4-RET, e nell’1-2% dei tumori al polmone non a piccole cellule (NSCLC), dove il partner di fusione più comune è KIF5B. Nel NSCLC, i riarrangiamenti di RET tendono ad essere mutualmente esclusivi con le altre principali alterazioni driver del tumore al polmone, come le mutazioni di KRAS e di EGFR e le fusioni di ALK e ROS1, e di solito sono associati ad un basso carico mutazionale e ad una bassa espressione di PD-L1.
I riarrangiamenti di RET sono stati descritti anche in altri tumori: cancro del colon-retto, carcinoma mammario, tumore di Spitz, tumori ovarico e della ghiandola salivare. Le fusioni di RET sono presenti in <1% del numero totale dei casi di ognuno di questi tipi di cancro.

Le mutazioni germinali di RET sono una caratteristica patognomonica della Neoplasia Endocrina Multipla di Tipo 2 (MEN2), una sindrome a trasmissione autosomica dominante che può essere suddivisa in MEN2A (>90% dei casi), MEN2B e carcinoma midollare della tiroide familiare (FMTC).
Le mutazioni del dominio extracellulare di RET sono osservate più comunemente nella MEN2A e nell’FMTC, con la C634R (85% dei casi MEN2A) come mutazione più frequente, mentre quelle del dominio chinasico sono patognomoniche di MEN2B, con la M918T (95% dei casi) a rappresentare la più comune.
Le mutazioni somatiche di RET sono state descritte in oltre il 65% dei carcinomi midollari tiroidei (MTC) sporadici e correlano con un fenotipo aggressivo. Mutazioni somatiche di questo gene sono state identificate anche in altre neoplasie: carcinoma tiroideo anaplastico (4,3%), melanoma (6,6%), melanoma desmoplastico (20%), carcinoma cutaneo a cellule squamose (10%), carcinoma colorettale (3,6-6,9%), paraganglioma, carcinoma mammario e carcinoma uroteliale dell’uretere.

Vari inibitori ‘multi-chinasi’ (MKI) con attività anti-RET sono stati valutati sia nel NSCLC con RET riarrangiato (cabozantinib, vandetanib, lenvatinib), sia nel carcinoma tiroideo (cabozantinib, vandetanib, sorafenib, lenvatinib, sunitinib, dovitinib, motesanib).
In generale, questi inibitori, probabilmente a causa della mancata specificità del target, hanno mostrato un beneficio clinico modesto ed una tossicità non irrilevante, che ha portato spesso a ridurre la dose di farmaco o ad interrompere il trattamento.

Due nuovi inibitori selettivi di RET, selpercatinib e pralsetinib, sono stati approvati nel 2020 dalla Food and Drug Administration per il trattamento di pazienti con NSCLC avanzato o metastatico positivo per fusioni di RET, tumore della tiroide avanzato o metastatico con fusione del gene RET che richiedono una terapia sistemica e che non rispondono alla terapia con iodio radioattivo, ed MTC con RET mutato e necessità di terapia sistemica.

Queste approvazioni si basano sui dati preliminari di efficacia di due studi clinici di fase I/II tuttora in corso su tumori solidi con RET alterato localmente avanzati o metastatici: LIBRETTO-001 per il selpercatinib, ARROW per il pralsetinib.

Nei pazienti con NSCLC positivo per fusioni del gene RET trattati con selpercatinib , è stato ottenuto un tasso di risposta globale (ORR) del 64% e dell’85% a seconda che i pazienti fossero stati o meno precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino. Inoltre, nel primo gruppo la risposta è durata mediamente 17,5 mesi e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata di 16,5 mesi; mentre nei pazienti naïve DoR e PFS mediane non sono state ancora raggiunte. Risultati simili sono stati ottenuti con il pralsetinib sullo stesso tumore: l’ORR è stato del 61% nei pazienti precedentemente trattati con chemioterapia a base di derivati del platino e del 73% nei pazienti naïve, mentre in nessuno dei due gruppi è stata ancora raggiunta la DoR mediana.

Nei pazienti con carcinoma tiroideo positivo per fusioni del gene RET l’ORR va dal 79% in quelli trattati con selpercatinib (trial LIBRETTO-001) al 91% in quelli trattati con pralsetinib (trial ARROW).

Nei pazienti con MTC e RET mutato trattati con selpercatinib, è stato ottenuto un tasso di risposta globale del 69% e del 73% a seconda che i pazienti fossero stati o meno precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib. Inoltre, nei pazienti naïve la risposta è durata mediamente 22 mesi e la sopravvivenza libera da progressione è stata di 23,6 mesi; mentre nel primo gruppo DoR e PFS mediane non sono state ancora raggiunte. Risultati simili sono stati ottenuti con il pralsetinib sullo stesso tumore: l’ORR è stato del 60% nei pazienti precedentemente trattati con cabozantinib e/o vandetanib e del 74% nei pazienti che non hanno ricevuto precedentemente alcuna terapia sistemica, mentre in nessuno dei due gruppi sono state ancora raggiunte DoR e PFS mediane.

Probabilmente sulla base degli ottimi dati di efficacia del trial LIBRETTO-001, il Comitato per i Prodotti Medicinali per Uso Umano (CHMP) dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha raccomandato a dicembre l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata per il selpercatinib per il trattamento di alcuni tumori con RET alterato: NSCLC e carcinoma tiroideo positivi per fusioni di RET e carcinoma midollare-tiroideo con RET mutato.

L’analisi delle alterazioni del gene RET può essere eseguita con diverse metodologie: immunoistochimica (IHC), ibridazione fluorescente in situ (FISH), Real Time RT-PCR e Next Generation Sequencing (NGS). Nelle raccomandazioni pubblicate lo scorso gennaio dalla Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) sull’analisi delle alterazioni di RET, l’IHC viene sconsigliata a causa della scarsa attendibilità dei saggi, mentre la scelta delle altre metodiche va fatta a seconda del contesto.

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Riferimenti bibliografici

  1. Belli C, Anand S, Gainor JF, Penault-Llorca F, Subbiah V, Drilon A, Andrè F, Curigliano G. Progresses Toward Precision Medicine in RET-altered Solid Tumors. Clin Cancer Res. 2020 Dec 1;26(23):6102-6111. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1587. Epub 2020 Jul 14. PMID: 32665298.
  2. Belli C, Penault-Llorca F, Ladanyi M, Normanno N, Scoazec JY, Lacroix L, Reis-Filho JS, Subbiah V, Gainor JF, Endris V, Repetto M, Drilon A, Scarpa A, André F, Douillard JY, Curigliano G. ESMO recommendations on the standard methods to detect RET fusions and mutations in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2021 Mar;32(3):337-350. doi: 10.1016/j.annonc.2020.11.021. Epub 2021 Jan 14. PMID: 33455880.
  3. FDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions. May 8, 2020
  4. FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusions. September 4, 2020
  5. FDA approves pralsetinib for RET-altered thyroid cancers. December 1, 2020
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  7. Efficacy of Selective RET Inhibitors in RET-Driven NSCLC and Thyroid Cancer: A Resource for Clinicians. Clinical Care Options Oncology. Released: January 21, 2021
2021-03-01T15:15:48+00:00