Easy PGX ready PIK3CA

Easy PGX ready PIK3CA

EasyPGX ready PIK3CA (cod. RT036)

Il kit “EasyPGX® ready PIK3CA” è un test per uso in vitro diagnostico per il rilevamento qualitativo delle principali mutazioni del gene PIK3CA nel DNA genomico isolato da tessuto tumorale (fresco, congelato, fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE)) o da plasma e amplificato mediante Real-Time PCR.
Il test “EasyPGX® ready PIK3CA” è composto da sette saggi per il rilevamento delle mutazioni e da uno di controllo, per la valutazione del contenuto di DNA nel campione.
Ciascun saggio permette il contemporaneo rilevamento del target, mediante una sonda marcata FAM, e di un gene di controllo endogeno, mediante una sonda marcata HEX.
L’amplificazione del gene di controllo interno consente di verificare la corretta esecuzione della procedura di amplificazione e l’eventuale presenza di inibitori, che possono causare dei risultati falsamente negativi.

Rilevanza clinica

Le fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) sono chinasi lipidiche che svolgono un ruolo centrale nella regolazione di diverse funzioni cellulari quali, ad esempio: il ciclo cellulare, l’apoptosi, la riparazione del DNA, la senescenza, l’angiogenesi, il metabolismo e la motilità (1). La loro attivazione avviene in presenza di segnali extracellulari come fattori di crescita di citochine/chemochine, ormoni e integrine. In seguito all’attivazione, le PI3K si comportano come intermedi di segnalazione determinando l’attivazione di vie di segnalazione effettrici come il pathway Akt/mTOR. Dal punto di vista strutturale le fosfatidilinositolo 3-chinasi sono costituite dall’associazione di subunità p110 catalitiche con subunità p85 regolatorie (1).
Recentemente, numerose mutazioni puntiformi sono state identificate nel gene codificante per la subunità catalitica p110 alfa della classe 1A PI3K (PIK3CA)(2,3). È stato osservato che le mutazioni somatiche nel gene PIK3CA si verificano in circa il 30% di tumori di origine epiteliale, inclusi tumori: della mammella, del colon, della vescica, della prostata, del collo dell’utero e dell’endometrio. In particolare nel carcinoma mammario ed endometriale, p110alpha è la proteina più mutata(4). Inoltre, l’80% di queste mutazioni si verifica nei domini chinasici ed elicoidali di PIK3CA (rispettivamente nell’esone 20 e nell’esone 9).
Le mutazioni di PIK3CA inducono la trasformazione oncogenica tramite l’attivazione costitutiva di p110alpha che porta ad un’ulteriore attivazione e stimolazione della via di segnalazione Akt/mTOR che controlla: la proliferazione cellulare, la crescita, l’apoptosi e il metabolismo(5,6).
Negli ultimi anni sono stati sviluppati numerosi inibitori diretti contro PI3K o i suoi effettori di segnalazione, ma solo pochi di essi sono stati approvati dalla FDA(7). Recentemente, lo sviluppo di nuovi inibitori più specifici, per l’inibizione selettiva delle subunità mutate di PI3K, in particolare PIK3CA, sembrano avere una migliore efficacia terapeutica e un profilo di tossicità migliore rispetto all’inibitore non selettivo. In effetti, è stato dimostrato che il trattamento con gli inibitori selettivi di p110alpha come alpelisib e taselisib, può revertire la resistenza al trattamento endocrino nel carcinoma mammario avanzato in ErbB2, in cui sono presenti mutazioni nel gene PI3KCA(8,9).
È  stato dimostrato che lo status delle mutazioni genetiche PIK3CA consentono di identificare una porzione di pazienti con carcinoma al colon-retto KRAS wild-type, resistenti alla terapia anti-EGFR (10,11). Inoltre, i pazienti con PIK3CA mutato possiedono una sopravvivenza senza ricadute (RFS, survival-free relapse) e  senza progressione del tumore (PFS, progression-free survival) significativamente più brevi rispetto ai pazienti PIK3CA wild-type e ai pazienti KRAS/PIK3CA wild-type(12).
Pertanto, l’identificazione di pazienti con mutazioni in PIK3CA può contribuire ad indirizzare le decisioni terapeutiche al fine di migliorare la sopravvivenza del paziente.

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Riferimenti bibliografici

  1. Cantley LC. The phosphoinositide 3-kinase pathway. Science. 2002 May 31;296(5573):1655-7.
  2. Samuels Y, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science 2004, Apr 23;304(5670):554.
  3. Samuels Y, et al. Oncogenic mutations of PIK3CA in human cancers. Curr Top Microbiol Immunol. 2010;347:21-41.
  4. Arafeh R, et al. PIK3CA in cancer: The past 30 years. Semin Cancer Biol. 2019 Feb 10.
  5. Samuels Y. et al. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell. 2005; 7:561–73.
  6. Engelman JA. Targeting PI3K signalling in cancer: opportunities, challenges and limitations. Nat Rev Cancer. 2009 Aug; 9(8):550-62.
  7. Janku F, et al. Targeting the PI3K pathway in cancer: are we making headway? Nat Rev Clin Oncol. 2018 May;15(5):273-291
  8. Kaklamani VG, Richardson AL, Arteaga CL. Exploring Biomarkers of Phosphoinositide 3-Kinase Pathway Activation in the Treatment of Hormone Receptor Positive, Human Epidermal Growth Receptor 2 Negative Advanced Breast Cancer. Oncologist. 2019 Jan 16. pii: theoncologist.2018-0314
  9. Keegan NM, Gleeson JP, Hennessy BT, Morris PG. PI3K inhibition to overcome endocrine resistance in breast cancer. Expert Opin Investig Drugs. 2018 Jan;27(1):1-15.
  10. Sartore-Bianchi A, Di Nicolantonio F, Nichelatti M, Molinari F, De Dosso S, Saletti P, Martini M, Cipani T, Marrapese G, Mazzucchelli L, Lamba S, Veronese S, Frattini M, Bardelli A, Siena S. Multi-determinants analysis of molecular alterations for predicting clinical benefit to EGFR-targeted monoclonal antibodies in colorectal cancer. PLoS One. 2009 Oct 2;4(10):e7287.
  11. Perrone F, Lampis A, Orsenigo M, Di Bartolomeo M, Gevorgyan A, Losa M, Frattini M, Riva C, Andreola S, Bajetta E, Bertario L, Leo E, Pierotti MA, Pilotti S.PI3KCA/PTEN deregulation contributes to impaired responses to cetuximab in metastatic colorectal cancer patients. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):84-90.
  12. Kato S, Iida S, Higuchi T, Ishikawa T, Takagi Y, Yasuno M, Enomoto M, Uetake H, Sugihara K. PIK3CA mutation is predictive of poor survival in patients with colorectal cancer.Int J Cancer. 2007 Oct 15;121(8):1771-8.
2019-09-20T17:33:47+00:00