Le fluoropirimidine sono chemioterapici ampiamente utilizzati per il trattamento di vari tumori solidi, tra i quali il tumore del colon-retto e del seno.
Tali farmaci hanno un ristretto indice terapeutico e sono frequentemente associati a reazioni avverse di grado elevato che possono richiedere la sospensione del trattamento. Una frazione di circa il 10-40% dei pazienti trattati con 5-fluorouracile sviluppa un’elevata, e talvolta addirittura letale, tossicità ematologica, gastrointestinale o neurologica.
Solo l’1-3% della dose somministrata di 5-fluorouracile viene convertita in metaboliti citotossici, mentre circa l’80% viene rapidamente degradata. L’enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD), codificato dal gene DPYD, è il principale catabolizzatore del 5-florouracile e presenta livelli di attività molto variabili nella popolazione.
Una ridotta o assente attività dell’enzima DPD è correlata con un elevato rischio di sviluppare effetti tossici in seguito al trattamento con fluoropirimidine.
Sono stati individuati numerosi polimorfismi del gene DPYD che possono portare a una ridotta o assente attività dell’enzima DPD. In particolare, vari studi hanno dimostrato una correlazione tra i polimorfismi DPYD*2A (DPYD IVS14+1G>A, rs3918290) e DYPD 2846A>T (rs67376798) e lo sviluppo di tossicità da elevata a letale. In dettaglio, pazienti eterozigoti per tali polimorfismi mostrano un’attività parziale dell’enzima DPD, mentre gli individui omozigoti mutati mostrano una deficienza dell’attività di DPD.
Pertanto, nei pazienti portatori di queste varianti è consigliata una riduzione del dosaggio di fluoropirimidine, mentre nei soggetti omozigoti mutati la valutazione di farmaci alternativi appare necessaria per prevenire l’insorgenza di effetti tossici di grado elevato anche potenzialmente letali.
Ne consegue che, la valutazione dello stato mutazionale del gene DPYD nei pazienti candidati al trattamento con fluoropirimidine ha un importante ruolo nella pianificazione della terapia in vista, soprattutto, della riduzione del rischio d’insorgenza di effetti avversi gravi.
Il kit “FLUOROPYRIMIDINES response®” cod.UP024 consente di identificare, mediante Pyrosequencing, oltre ai polimorfismi DPYD IVS14+1 G>A (rs3918290) e DPYD 2846A>T (rs67376798) anche le varianti TSER 28bp VNTR (rs45445694), MTHFR C677T (rs1801133) e MTHFR A1298C (rs1801131), che pure influenzano l’esito della chemioterapia con fluoropirimidine.
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Bibliografia
1.Amstutz U, Froehlich TK, Largiader CR. Dihydropyrimidine dehydrogenase gene as a major predictor of severe 5-fluorouracil toxicity. Pharmacogenomics 2011, 12(9), 1321-1336.
2.CPIC. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guidelines for dihydropyrimidine dehydrogenase genotype and fluoropyrimidine dosing. Clinical Pharmacology & Therapeutics vol.94 N.6 December 2013.
3.Lee A et al. Validation of DPYD*2A, I560S, D949V as predictors of 5-fluorouracil (5FU)-related toxicity in stage III colon cancer (CC) patients from adjuvant trial NCCTG N0147. J. Clinical Oncology 2013. 31, suppl. abstr 3501.
4.Del Re M et al. Impact of IVS14+1G>A and 2846A>T DPYD polymorphisms on toxicity outcome of patiens treated with fluoropyrimidine-containing regimens. J. Clinical Oncology 2013. 31, suppl. abstr 11058.
5.Deenen MJ, Tol J, Burylo AM et al. Relationship between single nucleotide Polymorphisms and Haplotypes in DPYD and toxicity and efficacy of capecitabine in advanced colorectal cancer. Clinical Cancer Research 17(10) May 15, 2011.
