Approvata in Europa la prima terapia anti PD-1/L1 per i pazienti con tumore del colon-retto MSI-H/dMMR

Approvata in Europa la prima terapia anti PD-1/L1 per i pazienti con tumore del colon-retto MSI-H/dMMR

Lo scorso 26 gennaio, l’Agenzia Europea per il Farmaco ha approvato il pembrolizumab per il trattamento in prima linea del carcinoma colorettale metastatico con elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) o deficit della riparazione dei mismatch (dMMR).

I microsatelliti, chiamati anche Short Tandem Repeats (STRs), sono brevi sequenze ripetute in tandem di 1-6 nucleotidi, distribuite lungo tutto il genoma. A causa della loro struttura ripetuta, i microsatelliti sono particolarmente soggetti ad errori di replicazione che vengono normalmente corretti dal sistema di riparazione dei mismatch del DNA (o mismatch repair, MMR).
L’instabilità microsatellitare (MSI) consiste nella variazione della lunghezza delle sequenze dei microsatelliti che si verifica in alcune cellule, come quelle tumorali, attraverso la perdita o l’inserimento di una o più unità ripetitive.
La causa dell’instabilità microsatellitare è attribuita al difetto nella capacità di correggere gli errori commessi durante il processo di replicazione del DNA, indicato come deficit del mismatch repair (dMMR).

L’MSI è riconosciuta come uno dei principali meccanismi carcinogenetici del tumore colorettale, dove è presente in circa il 15% dei pazienti: 12% dei casi sporadici e 3% dei casi ereditari. Rappresenta l’elemento molecolare caratteristico del cancro colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), noto anche come sindrome di Lynch (LS), solitamente associato a mutazioni germinali in uno dei geni MMR; si riscontra, inoltre, nei tumori colorettali sporadici causati spesso dall’inattivazione epigenetica di MLH1.
A causa dell’accumulo di mutazioni non riparate da un MMR difettoso, i tumori colorettali con microsatelliti instabili sono altamente immunogenici, perché possono produrre antigeni eterologhi che sono facilmente riconosciuti dalle cellule T. Per tale motivo, alcuni studi hanno dimostrato un’efficacia dell’immunoterapia con inibitori anti-PD-1 su tumori solidi con MSI-H molto maggiore rispetto ai tumori con microsatelliti stabili (MSS) o poco instabili (MSI-L).

Due mesi fa, la Commissione Europea ha approvato l’immunoterapia con l’anti-PD-1 pembrolizumab come monoterapia per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma colorettale metastatico, il cui tumore presenta elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) o deficit della riparazione dei mismatch (dMMR). Questa approvazione segna la prima indicazione gastrointestinale per il pembrolizumab in Europa, che diventa la prima terapia anti-PD-1/L1 approvata in Europa per questi pazienti.

L’approvazione si basa sui risultati dello studio di fase III KEYNOTE-177.
In questo studio, la monoterapia con pembrolizumab ha ridotto significativamente il rischio di progressione della malattia o di morte del 40% (HR 0.60) rispetto alla chemioterapia.
Il trattamento con pembrolizumab ha anche più che raddoppiato la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) rispetto alla chemioterapia: 16,5 contro 8,2 mesi.
Per i pazienti trattati con pembrolizumab, il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 44%, il tasso di risposta completa dell’11% e quello di risposta parziale del 33%. Mentre nei pazienti trattati con chemioterapia il tasso di risposta globale (ORR) è stato del 33%, il tasso di risposta completa del 4% e quello di risposta parziale del 29%.
Infine, è stata riportata una minore incidenza di eventi avversi correlati al trattamento di grado >3 con pembrolizumab rispetto alla chemioterapia (22% contro 66%) e non sono state osservate nuove tossicità con l’inibitore anti-PD-1.

Generalmente l’instabilità microsatellitare viene rilevata indirettamente attraverso l’analisi dell’espressione delle proteine MMR mediante immunoistochimica (IHC), o direttamente attraverso l’amplificazione di specifici microsatelliti e la successiva analisi della lunghezza dei frammenti mediante elettroforesi capillare. I due metodi mostrano un’elevata concordanza. Il test molecolare, però, a differenza dell’IHC, non è influenzato da artefatti pre-analitici e può rilevare l’MSI anche in presenza di mutazioni delle proteine MMR che ne compromettono la funzione, ma ne mantengono inalterata l’espressione.
Recentemente sono state implementate con successo metodologie alternative come next generation sequencing (NGS) e Real Time PCR. Su quest’ultima tecnologia si basa l’innovativa soluzione offerta dalla Diatech Pharmacogenetics per l’analisi dell’instabilità microsatellitare.

Maggiori informazioni sono disponibili alla pagina www.diatechpharmacogenetics.com

Riferimenti bibliografici

  1. Li K, Luo H, Huang L, Luo H, Zhu X. Microsatellite instability: a review of what the oncologist should know. Cancer Cell Int. 2020 Jan 13;20:16. doi: 10.1186/s12935-019-1091-8. PMID: 31956294; PMCID: PMC6958913.
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  3. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, Smith D, Garcia-Carbonero R, Benavides M, Gibbs P, de la Fouchardiere C, Rivera F, Elez E, Bendell J, Le DT, Yoshino T, Van Cutsem E, Yang P, Farooqui MZH, Marinello P, Diaz LA Jr; KEYNOTE-177 Investigators. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
  4. Press Release January 26, 2021. European Commission Approves KEYTRUDA® (pembrolizumab) as First-Line Treatment in Adult Patients With Metastatic Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Colorectal Cancer.

 

2021-04-07T10:44:58+00:00