Il Nobel in Medicina del 2018 va a due pionieri dell’immunoterapia

//Il Nobel in Medicina del 2018 va a due pionieri dell’immunoterapia

Il Nobel in Medicina del 2018 va a due pionieri dell’immunoterapia

Lunedì 1 ottobre il premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina 2018 è stato assegnato a James Allison, professore all’Università del Texas MD Anderson Cancer Center e a Tasuku Honjo, professore all’Università di Kyoto per aver scoperto che l’inibizione della regolazione immunitaria negativa può essere usata nella terapia del cancro.

Una proprietà fondamentale del nostro sistema immunitario è la capacità di discriminare il “self” dal “non-self”, in modo tale che batteri, virus e altre sostanze dannose possano essere attaccate ed eliminate.

Le cellule T sono un tipo di linfocita che gioca un ruolo centrale nell’immunità cellulo-mediata. La presenza di recettori sulla loro membrana plasmatica li distingue dagli altri linfociti e gli permette di legare molecole riconosciute come “non-self” (antigeni). Tali interazioni attivano una serie di meccanismi di difesa da parte del sistema immunitario (risposta immunitaria).
Anche le cellule tumorali esprimono sulla loro superficie antigeni che non si trovano sulle cellule normali. La presenza di tali antigeni, estranei per il sistema immunitario, induce i linfociti ad attaccare e uccidere le cellule tumorali.

L’attivazione di una vera e propria risposta immunitaria necessita di proteine che agiscono come ‘acceleratori’ delle cellule T, così come la sua inibizione richiede la presenza di altre proteine che funzionano come ‘freni’ delle stesse cellule. L’equilibrio tra acceleratori e freni è essenziale per il corretto funzionamento del sistema immunitario: assicura che esso compia un attacco efficace contro tutto ciò che non è self e nello stesso tempo ne impedisce un’eccessiva attivazione, che porterebbe alla distruzione autoimmune di cellule e tessuti sani.

Due di questi freni sono dei recettori di membrana espressi dalle cellule T stimolate dall’antigene e definiti come “checkpoint inhibitors”: la proteina 4 associata ai linfociti T citotossici (CTLA-4) e la proteina 1 della morte cellulare programmata (PD1). Il CTLA-4 desensibilizza la cellula T, e quindi blocca il segnale immunologico, legandosi ad una proteina espressa sulla superficie delle cellule presentanti l’antigene (un’altra classe di cellule del sistema immunitario). L’interazione tra il PD1 e il suo ligando PD-L1, espresso da alcuni leucociti e dalle cellule tumorali, blocca la proliferazione delle cellule T, il rilascio delle citochine e la citotossicità.

L’immunoterapia sfrutta il sistema immunitario dell’ospite per contrastare il cancro.
L’approccio immunoterapico più diffuso è chiamato “blocco del checkpoint”, perché si riferisce al blocco dei pathway immunoinibitori attivati dall’interazione tra CTLA-4 e/o PD1 e i rispettivi ligandi.

Durante gli anni ’90 Allison studiò la proteina CTLA-4. Fu uno dei vari scienziati ad aver notato che il recettore agiva come freno nelle cellule T. Ma mentre gli altri gruppi di ricerca sfruttavano CTLA-4 come target nel trattamento delle malattie autoimmunitarie, egli ebbe l’idea di ‘rilasciare il freno’ mediante un anticorpo che lega e pertanto inibisce CTLA-4, con l’effetto di scatenare le cellule immunitarie per uccidere il tumore. Infatti, alla fine del 1994 Allison e colleghi osservarono che topi affetti da cancro guarivano se trattati con gli anticorpi che inibiscono il freno e sbloccano l’attività antitumorale delle cellule T. Nonostante lo scarso interesse da parte dell’industria farmaceutica del tempo, Allison continuò a lavorare per sviluppare una strategia terapeutica per gli umani. Nel 2010, in un importante studio clinico, l’ipilimumab mostrò effetti sorprendenti nel melanoma avanzato: rese un tumore inesorabilmente fatale, che uccideva i pazienti in pochi mesi, in uno che poteva essere curato, sebbene in una minoranza di casi (il 20% circa). L’ipilimumab fu anche il primo anticorpo anti-checkpoint ad essere approvato dall’FDA, nel 2011, per il trattamento del melanoma metastatico.

Nel 1992, Honjo scoprì PD1 e la sua funzione di freno delle cellule T e dimostrò in modelli animali che il blocco di questo recettore rappresentava una strategia promettente nella lotta contro il cancro. Nel 2012 uno studio clinico chiave dimostrò chiaramente l’efficacia del blocco di PD1 nel trattamento di diversi tipi di tumore. Molti pazienti con cancro metastatico, una condizione considerata fino ad allora intrattabile, poterono beneficiare di una remissione a lungo termine e di una possibile cura.

I primi anticorpi anti PD1 furono pembrolizumab e nivolumab, entrambi approvati inizialmente, nel 2014, per il trattamento del melanoma

Delle due strategie la terapia contro PD1 si è dimostrata più efficace e sono stati osservati risultati positivi in molti tipi di neoplasie, come il tumore al polmone, al rene, il linfoma e il melanoma. Nuovi studi clinici indicano che la terapia combinata, diretta contro sia CTLA-4 sia PD1, può essere ancora più efficace, come dimostrato in pazienti con melanoma.

Molti trial con terapie di blocco del checkpoint immunitario sono attualmente in corso contro molti tipi di tumore e nuove proteine checkpoint vengono testate come target.

Al momento esistono in commercio cinque immunoterapici anti-cancro, approvati per il tumore polmonare, renale, colorettale, oltre che per il melanoma. L’ultimo, il cemiplimab, è stato approvato dall’FDA solo due settimane fa.

La terapia del checkpoint ha rivoluzionato il trattamento del cancro, mettendo il corpo del paziente in condizione di combattere il tumore con le sue proprie armi.

2018-10-22T16:01:14+00:00