La terapia personalizzata per il Melanoma

La Diatech Pharmacogenetics è lieta di ospitare il Dott. Claudio Clemente, Responsabile del Servizio di Anatomia Patologica della Casa di Cura San Pio X e direttore del Servizio di Anatomia Patologica del Policlinico San Donato, membro del Comitato di Coordinamento del GISD (Gruppo Italiano di Studio di Dermatopatologia) della SIAPEC IAP (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia diagnostica Divisione Italiana dell’Internationa Academy of Pathology) e co-chairman del gruppo dei patologi del WHO Melanoma Program, uno dei massimi esperti nella diagnosi di melanoma.

LA TERAPIA PERSONALIZZATA PER IL MELANOMA

L’incidenza del melanoma è in costante aumento, con incremento superiore rispetto agli altri tipi di tumore e soprattutto tra individui giovani (con un picco massimo tra i 35 e i 50 anni di età). L’Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato che ogni anno, nel mondo, si verificano approssimativamente 132.000 nuovi casi di melanoma cutaneo e 66.000 morti per melanoma cutaneo e altri tumori della pelle (The World Health Organization, 2005). Il melanoma è una neoplasia maligna che origina dai melanociti nello strato basale dell’epidermide, nei bulbi piliferi e – meno frequentemente – nelle mucose e nell’occhio. La diagnosi precoce, unita ad un’intensa campagna di prevenzione, permette di ridurre sensibilmente la mortalità per melanoma. Nel corso degli ultimi anni è stato ampiamente dimostrato che in molti casi all’origine del tumore ci sono mutazioni nel patrimonio genetico che portano a una rottura del delicato equilibrio alla base del corretto funzionamento delle cellule. Lo sviluppo del tumore è legato a mutazioni o anomalie a carico di oncogeni (geni che danno origine a proteine in grado di favorire l’insorgenza o la progressione del tumore) e di oncosoppressori (responsabili del mantenimento delle normali condizioni di funzionamento della cellula). Cellule mutate, o con caratteristiche genetiche alterate, rispondono in modo diverso ai vari e complessi trattamenti farmacologici; per questo motivo assume grande importanza la terapia oncologica basata su farmaci mirati, che vengono somministrati in base alla presenza o meno di specifiche mutazioni del DNA. Nel caso del melanoma, si tratta principalmente di alterazioni a carico di geni che controllano le vie di trasduzione dei segnali proliferativi dalla superficie cellulare al nucleo, come il gene BRAF (V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1). La mutazione più frequente di BRAF, V600E, è stata riscontrata circa nella metà dei casi di melanoma.

Ribas e coll. (2011), in uno studio di fase II, hanno riscontrato – su pazienti con melanoma metastatico e BRAF V600E, trattati con vemurafenib – un tasso di risposta positiva del 53% con una durata media della sopravvivenza di 6,7 mesi. Flaherty e coll. (2010) hanno verificato che il vemurafenib – somministrato da solo in pazienti con melanoma metastatico e BRAF mutato – aumenta il tasso di risposta dei pazienti, la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) degli stessi soggetti, più di quanto riscontrato per la dacarbazina (unico chemioterapico approvato da FDA per il trattamento del melanoma metastatico). Secondo quanto riportato da Chapman e coll., il tasso di risposta dei pazienti con melanoma metastatico e BRAF V600E dopo trattamento con vemurafenib è del 48% e scende al 5% dopo trattamento con dacarbazina. Trial clinici evidenziano che la somministrazione del farmaco vemurafenib a pazienti con melanoma metastatico e BRAF V600-mutato comporta una riduzione del rischio di decesso (hazard ratio [HR] = 0,37; P < 0,0001) pari al 63% e un prolungamento della sopravvivenza libera da progressione (PFS) del 74% rispetto al trattamento standard con dacarbazina (HR = 0,26; P < 0,0001). Anche la sopravvivenza globale (OS) migliora del 20% nei pazienti trattati con Vemurafenib (84%) rispetto a quelli trattati con dacarbazina (64%).

Recentemente la Food and Drug Administration ha approvato il trattamento con Vemurafenib del melanoma inoperabile o metastatico, positivo alla mutazione BRAF V600E.

Il test diagnostico sviluppato dalla Diatech Pharmacogenetics su piattaforma pyrosequencing permette di individuare con elevate sensibilità e specificità la variante V600E di BRAF, oltre ad altre mutazioni meno frequenti dello stesso gene. Tale test rappresenta un valido ausilio per la personalizzazione della terapia antitumorale, non solo per quanto riguarda gli anticorpi monoclonali anti-EGFR, ma anche nella selezione dei pazienti con melanoma idonei al trattamento con vemurafenib.

Riferimenti bibliografici

Brose MS, Volpe P, Feldman M et al., BRAF and RAS mutations in human lung and melanoma. Cancer Res. 2002; 62: 6997-7000
Chapman PB et al. – Improved Survival with Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation – N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16
Cheung M, Sharma A, Madhunapantula SV, Robertson GP. Akt3 and mutant V600E B-Raf cooperate to promote early melanoma development. Cancer Res. 2008; 68: 3429-3439
Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T et al., Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med. 2005; 353: 2135-2147
Daniotti M, Oggioni M, Ranzani et al., BRAF alterations are associated with complex mutational profiles in malignant melanoma. Oncogene. 2004; 23: 5968-5977
Dankort D, Curley DP, Cartlidge RA et al., Braf(V600E) cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma. Nat Genet. 2009; 41: 544-552
Davies H, Bignell GR, Cox C et al., Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2002; 417: 949-954
Flaherty KD et al. “Inhibition of Mutated, Activated BRAF in Metastatic Melanoma” New England Journal of Medicine 2010, 330:809-819
Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL, Redston MS, Haluska FG. Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2006: 126: 154-160
Ribas A, Kim KB, Schuchter LM, et al. BRIM-2: An open-label, multicenter phase II study of vemurafenib in previously treated patients with BRAF V600E mutation-positive metastatic melanoma. J Clin Oncol. 2011;29 (suppl). Abstract 8509 and oral presentation at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL

Si ringrazia il Dott. Claudio Clemente, Responsabile del Servizio di Anatomia Patologica della Casa di Cura San Pio X e direttore del Servizio di Anatomia Patologica del Policlinico San Donato, membro del Comitato di Coordinamento del GISD (Gruppo Italiano di Studio di Dermatopatologia) della SIAPEC IAP (Società Italiana di Anatomia Patologica e Citopatologia diagnostica Divisione Italiana dell’Internationa Academy of Pathology) e co-chairman del gruppo dei patologi del WHO Melanoma Program, uno dei massimi esperti nella diagnosi di melanoma.

2017-08-29T09:14:16+00:00